歐盟GMP檢查：從查詢途徑到(arrive)檢查趨勢分析

2023-10-10 10:14:00
今年以(by)來(Come)，GMP現場檢查如火如荼地(land)展開，特别是(yes)FDA對國外制藥企業的(of)檢查次數明顯增加，引發行業内都在(exist)關注FDA 483和(and)警告信，相應的(of)“483報告”和(and)警告信也頗具看點。
但是(yes)，今天我(I)們(them)将不(No)再深入讨論FDA的(of)情況，而是(yes)來(Come)關注歐盟近些年來(Come)對歐洲經濟區及第三國的(of)GMP檢查情況。那麽關于(At)歐盟的(of)GMP檢查結果我(I)們(them)可以(by)在(exist)哪裏查詢？近些年來(Come)歐盟的(of)檢查趨勢如何發展？什麽情況下會發布GMP不(No)合格報告？

在(exist)這(this)篇文章中，我(I)們(them)将一(one)一(one)探讨這(this)些問題，幫助您更好地(land)了(Got it)解歐盟的(of)GMP檢查現狀。


EudraGMDP介紹

在(exist)歐盟人(people)用(use)藥品2004/27/EC 号指令和(and)獸用(use)藥品 2004/28/EC 号指令中引入了(Got it)“共同體（Community）數據庫”的(of)法律框架，其中規定了(Got it)成員國在(exist)GMP檢查後需要(want)将其頒發的(of)GMP證書和(and)GMP不(No)符合性聲明輸入到(arrive)數據庫中，這(this)裏的(of)“數據庫”也就是(yes)EudraGMDP（http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/displayWelcome.do）。
EudraGMDP從2011年開始可供公衆查詢，在(exist)該數據庫中我(I)們(them)可以(by)查詢到(arrive)EEA及第三國藥品及生(born)産商的(of)以(by)下内容：
  • 生(born)産和(and)進口許可（Manufacturing and import authorisations）
  • GMP證書（Good Manufacturing Practice (GMP) certificates.）
  • GMP不(No)符合性聲明（Statements of non-compliance with GMP）
  • 第三國的(of)GMP檢查計劃（GMP inspection planning in third countries）
  • 批發分銷許可（Wholesale Distribution Authorisations）
  • GDP證書（Good Distribution Certificates (GDP)）
  • GDP不(No)符合性聲明（Statements of non-compliance with GDP）
  • EEA人(people)用(use)活性物質制造商、進口商和(and)分銷商注冊（Registration of manufacturers, importers and distributors of active substances for human use located in the EEA）

下面我(I)們(them)将重點介紹一(one)下GMP certificates和(and)Statements of non-compliance with GMP。

GMP證書和(and)GMP不(No)符合性聲明

在(exist)GMP檢查後，執行檢查的(of)機構負責在(exist)90天内将證書的(of)詳細信息輸入EudraGMDP。這(this)些負責檢查的(of)機構包括了(Got it)EC、EMA、EDQM、成員國的(of)藥監機構，如果是(yes)聯合檢查，那麽這(this)些機構也會确定由誰來(Come)簽發證書。 
沒有經曆過歐盟檢查的(of)小夥伴經常會問我(I)們(them)，歐盟的(of)GMP證書長啥樣，GMP不(No)符合性聲明會發什麽内容？GMP證書和(and)GMP不(No)符合性聲明的(of)模闆可以(by)在(exist)EMA發布的(of)文件中找到(arrive)：Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information，Rev 19.1（PS.這(this)份文件是(yes)歐盟檢查和(and)信息交流的(of)彙編，包括了(Got it)GMP/GDP檢查報告、注冊和(and)GMP/GDP證書等的(of)模闆以(by)及說明，最新版的(of)在(exist)2023.09.15更新，全文有297頁，信息豐富，先挖個(indivual)坑，後續可以(by)選擇部分章節跟大(big)家分享交流）。
2.1 GMP證書
此處截取了(Got it)GMP證書首頁（圖一(one)）和(and)尾頁（圖二）的(of)信息如下圖所示：

2.2 GMP不(No)符合性聲明

歐盟GMP不(No)符合聲明與FDA的(of)警告信相同的(of)是(yes)，他(he)們(them)都有一(one)定的(of)強制性，具有制裁力；不(No)同的(of)是(yes)：FDA警告信是(yes)針對檢查現場發現的(of)違法行爲(for)的(of)警示和(and)勸告，内容更詳細，公布與衆的(of)一(one)方面是(yes)警告被檢查企業，另一(one)方面是(yes)警示其他(he)企業有則改之無則加勉。但歐盟的(of)GMP不(No)符合性聲明更簡單明了(Got it)，告訴你有幾條不(No)符合項，來(Come)自于(At)哪些地(land)方，官方會對你采取哪些行動，例如：收回你的(of)GMP證書，禁止你的(of)産品銷往歐盟。

GMP不(No)符合性聲明分爲(for)三個(indivual)部分：

Part 1：公司的(of)基本信息及違反的(of)法規； 

在(exist)這(this)一(one)部分，會根據本次檢查的(of)範圍，填寫違反的(of)法規，不(No)同藥品适用(use)的(of)法規如下：

人(people)用(use)藥：Directive (EU) 2017/1572

IMP：Regulation (EU) 2017/1569

獸藥：Directive 91/412/EEC

API：Directive 2001/83/EC

獸藥API：Regulation (EU) 2019/6

Part 2：與本NCS相關的(of)制造商的(of)活動；

根據本次檢查的(of)範圍，選擇模塊中對應内容，針對人(people)用(use)藥品、獸用(use)藥品、臨床試驗用(use)藥三個(indivual)部分，包括的(of)模塊有：無菌産品、非無菌産品、生(born)物制品、包裝、質量控制等，對于(At)進口藥品也有進口質量控制檢測和(and)批放行（Batch certification of imported medicinal products）等對應選項，如沒有列舉的(of)内容，需要(want)在(exist)“Other”中補充。

Part 3：不(No)符合項目的(of)說明及官方所要(want)采取的(of)措施； 

聲明中僅概括了(Got it)導緻本次NCS的(of)關鍵（critical）和(and)主要(want)（major）缺陷，包括缺陷的(of)數量及簡單描述，并未詳細的(of)描述具體如何違反GMP。NCA（National Competent Authorities）已采取或建議采取的(of)行動，包括撤銷/變更/暫停生(born)産許可、GMP證書、上市許可，中止CEP證書，中止臨床試驗等情況。


通過歐盟GMP檢查企業的(of)缺陷項并未包括在(exist)EudraGMDP中，官方會不(No)定期的(of)發布和(and)總結，例如EDQM在(exist)2019發布的(of)2006~2018檢查和(and)缺陷趨勢概況文件（EDQM inspections and trends of deficiencies Overview 2006 to 2018），這(this)份文件中就包括2006~2018年API檢查及缺陷分析，大(big)家可以(by)在(exist)網上自行查詢。


2017~2023年EU GMP檢查數據分析

我(I)們(them)整理了(Got it)2017.01.01至今（2023.09.15）EU GMP檢查的(of)四組數據，即在(exist)全世界的(of)檢查總數、第三國檢查數量、在(exist)中國的(of)檢查數量以(by)及發布的(of)GMP不(No)符合聲明數量（注：這(this)裏的(of)檢查數量包括了(Got it)發放GMP證書和(and)未通過GMP檢查的(of)總量，如還有其他(he)可能性，不(No)包括在(exist)内）。

制作(do)了(Got it)兩份圖表來(Come)對比，圖一(one)爲(for)不(No)同年份及對應的(of)檢查數量，圖二是(yes)不(No)同年份第三國檢查數量、中國檢查數量以(by)及發布的(of)不(No)符合聲明數量的(of)占比。

如果我(I)們(them)假設檢查官都會在(exist)檢查完成後90天才登記在(exist)數據庫中，那麽2023年的(of)數據剛好是(yes)6個(indivual)月，可以(by)代表2023年一(one)半的(of)檢查量。

  • 考慮到(arrive)2020年的(of)特殊情況，2017年至2022年，總的(of)檢查數量逐年攀升，但2023年卻熄火了(Got it)，這(this)是(yes)爲(for)什麽？
  • 2020年以(by)來(Come)，雖然開啓了(Got it)遠程檢查的(of)模式，但是(yes)歐盟在(exist)第三國的(of)檢查總量遠低于(At)2017~2019年；原因可能是(yes)：新冠期間歐盟發布了(Got it)“QUESTIONS AND ANSWERS ON REGULATORY EXPECTATIONS FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE DURING THE COVID-19 PANDEMIC”，其中描述了(Got it)在(exist)EEA以(by)外生(born)産的(of)API和(and)制劑的(of)GMP證書有效期延長至2022年底，後續又在(exist)EMA官網上寫到(arrive)延長至了(Got it)2023年底。

  • 我(I)們(them)都以(by)爲(for)2023年歐盟在(exist)包括中國在(exist)内的(of)第三國的(of)檢查數量會暴增，結果卻并沒有。如果考慮是(yes)因爲(for)在(exist)EEA以(by)外生(born)産的(of)API和(and)制劑的(of)GMP證書有效期延長至2023年底，那麽2023年在(exist)中國以(by)及第三國的(of)檢查數量将與2022年相近，或可做解釋。

仁者見仁，各位看官對這(this)些數據有何看法？



從近些年歐盟 GMP檢查數據來(Come)看，國内藥企接受歐盟GMP檢查的(of)數量并沒有我(I)們(them)想象中的(of)多，相較于(At)FDA，歐盟的(of)注冊費用(use)并不(No)高，對想要(want)走上國際化增加競争力的(of)藥企，歐盟或許是(yes)個(indivual)不(No)錯選擇。
康利華在(exist)原輔料、化學藥品、生(born)物制品等醫藥産品領域持續提供專業的(of)歐盟EU GMP咨詢服務，助力各類醫藥公司及制藥企業應對EDQM、EMA及成員國的(of)現場或遠程檢查、QP審計等；
我(I)們(them)能夠提供包括但不(No)限于(At)： 

  • EU GMP差距分析

  • 質量體系提升

  • 專題培訓

  • 模拟審計

  • 迎檢準備

  • 現場陪檢及翻譯

  • 缺陷關閉指導

在(exist)下一(one)期的(of)文章中，我(I)們(them)計劃讨論歐盟近年來(Come)發布的(of)GMP不(No)符合性聲明，研究了(Got it)解這(this)些聲明中究竟涉及了(Got it)哪些缺陷，以(by)及是(yes)什麽原因導緻了(Got it)檢查未通過。我(I)們(them)歡迎各位繼續關注，共同學習，共同進步。

策劃：魏巍

編寫：王亞蕊

審核：王孝東


下一(one)步做點什麽？
我(I)想要(want)再了(Got it)解一(one)下
更多信息